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XPO1-Inhibitoren

© iStock.com/ollaweila

Die Kernporen sind ein komplexes Tor zwischen Kern und Zytoplasma, das den Import und Export der meisten großen Moleküle, einschließlich vieler Proteine, genau reguliert. In gesunden Zellen ist der Transport durch die Kernporen streng reguliert und erfordert bestimmte Trägerproteine, sogenannte Importine oder Exportine. Beim Menschen sind sieben Exportine oder Kernexportproteine ​​bekannt. Das am besten charakterisierte heißt Exportin 1 oder XPO1.

Viele Krebszellen entwickeln sich und entziehen sich den körpereigenen Abwehrmechanismen, indem sie XPO1 überproduzieren, wodurch die Spiegel wichtiger anti-onkogener Proteine ​​aus dem Zellkern reduziert werden.

Es wurde gezeigt, dass die XPO1-Spiegel in Krebszellen im Vergleich zu ihren normalen Zellgegenstücken erhöht sind. Es scheint, dass Krebszellen XPO1 kooptiert haben, um Tumorsuppressorproteine ​​aus dem Kern zu entfernen, wodurch ihre Fähigkeit, den Tod von Krebszellen zu identifizieren und zu initiieren, nachteilig beeinflusst wird.

Erhöhte XPO1-Spiegel in Krebszellen führen auch zu einem übermäßigen nuklearen Export von Wachstumsregulationsproteinen und ermöglichen es Krebszellen, unkontrolliert zu wachsen und sich zu teilen. Höhere XPO1-Expressionsniveaus wurden auch mit einer schlechten Prognose und / oder Resistenz gegen Antikrebsmechanismen bei einigen Krebsarten korreliert.


Selinexor (Nexpovio®)

Selinexor hat einen neuen Wirkmechanismus: Der Arzneistoff hemmt das Protein Exportin 1 (XPO1). Dieses ist ein Schlüsselprotein beim Transport von Molekülen aus dem Zellkern. Mithilfe von XPO1 verteidigen sich Krebszellen gegen Tumorsuppressor-Proteine, die vom Körper zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden. Die Suppressoren dringen in den Zellkern der Krebszelle ein und unterdrücken dort entweder deren Fortpflanzungsfähigkeit oder fördern den frühen Zelltod. XP01 bindet an die Proteine, exportiert sie aus dem Zellkern der Krebszelle und sichert somit deren Überleben. Selinexor stellt die Fähigkeit zur Selbstkontrolle wieder her, indem es an XPO1 bindet und dadurch verhindert, dass die Krebszellen Tumorsuppressor-Proteine aus dem Zellkern hinausschleusen.

Selinexor (Nexpovio®, Kayropharm) wird als 20-mg-Filmtabletten auf den Markt kommen. Es darf bei erwachsenen Patienten mit rezidivierendem und refraktärem Multiplem Myelom (RRMM) in Kombination mit Dexamethason eingesetzt werden, wenn die Patienten mindestens vier vorherige Therapien erhalten haben und ihre Krankheit gegen mehrere andere Behandlungsformen resistent ist, darunter mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, mindestens zwei immunmodulatorische Mittel und ein monoklonaler Antikörper gegen CD38.

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